本文翻譯自拜耳醫藥全球藥物研發(fā)靶點(diǎn)研發(fā)的What makes a good drug target，文章不長(cháng)，提供了藥企視角下的藥物靶點(diǎn)。

    醫療缺口很大的領(lǐng)域需要創(chuàng )新的治療方法，而這基本依賴(lài)于新的藥物靶點(diǎn)的發(fā)現。盡管生物藥大大拓展了可以成藥的分子范圍，合適的藥物靶點(diǎn)依然缺乏。發(fā)現并評估藥物靶點(diǎn)的醫用價(jià)值，不僅需要大量的實(shí)驗性、機制和藥理學(xué)研究，還需要理論分子成藥性分析、可能副作用的早期分析、市場(chǎng)需求分析等等。本文旨在定義一個(gè)醫藥公司視角下的好的藥物靶點(diǎn)的性質(zhì)。

前言

    近來(lái)對中止研發(fā)的藥物產(chǎn)品和臨床失敗案例的分析發(fā)現，越來(lái)越多的化合物因無(wú)法通過(guò)藥效終點(diǎn)而夭折。新項目通過(guò)二期臨床的成功率從2006-2007年的28%下降到了2008-2009年的18%。湯森路透生命科學(xué)咨詢(xún)公司分析了2008年至2010年108例有報道的臨床二期失敗案例，包括新藥以及已經(jīng)上市藥物的新適應癥，發(fā)現有51%藥物失敗的原因是藥效不足。而且，對2007年至2010年間III期臨床以及申報失敗的分析也發(fā)現醫療領(lǐng)域中三分之二的失敗原因為藥效不足。因此，經(jīng)體內、體外模型預測，新的、有前景的、具備臨床藥效可能性的藥物靶點(diǎn)是藥物發(fā)現成功的關(guān)鍵。

    2009年，拜耳醫藥提出了“Grant4Targets”倡議。其基本觀(guān)點(diǎn)是為學(xué)界提供橋梁和藥物發(fā)現技術(shù)來(lái)支持新的藥物靶點(diǎn)的評估和驗證。盡管我們收到了很多高質(zhì)量的、有價(jià)值新藥靶點(diǎn)的提議，卻也越來(lái)越明白對于“什么是一個(gè)好的新藥靶點(diǎn)的關(guān)鍵性質(zhì)”我們還沒(méi)有討論清楚、沒(méi)有清晰定義。

    所以，本文旨在從醫藥公司的視角定義創(chuàng )新的、有前景的藥物靶點(diǎn)所需的基本條件。我們將重點(diǎn)講述藥物靶點(diǎn)的確立、挑選、評價(jià)、驗證過(guò)程中的重要方面。另外，我們還特別強調在該過(guò)程的早期就要重點(diǎn)考慮成藥性和可驗證性。此外，我們還對未來(lái)可能出現的提升藥物成藥性空間的技術(shù)做了展望。最后，我們希望新藥物靶點(diǎn)的定義能夠很大程度上依賴(lài)于有著(zhù)豐富醫療需求和不同藥物安全性要求的醫療領(lǐng)域和特定適應癥。

理想藥物靶點(diǎn)的性質(zhì):

    具備疾病修飾和/或有證明有效的病理學(xué)證據靶點(diǎn)的修飾對正常生理或其他病癥下的生理環(huán)境影響不大如果成藥性不明確(如激酶靶點(diǎn)的藥物)，要能夠獲得靶蛋白的3D結構或者類(lèi)似結構進(jìn)行成藥性分析具有好的可驗證性，能夠做高通量篩選在人體不同組織內呈現差異化表達存在可以用來(lái)檢測藥效的靶點(diǎn)/疾病特異性的biomarker通過(guò)表型數據(如基因敲除小鼠或基因突變數據庫)較容易推測潛在的副作用靶點(diǎn)具備較好的IP狀況(沒(méi)有競爭性靶點(diǎn)，沒(méi)有限制)

靶點(diǎn)定義和分類(lèi)

    盡管跨越多條通路的關(guān)鍵分子在靶點(diǎn)發(fā)現中很重要，也取得了很大的成功，但是，對多個(gè)通路分子靶點(diǎn)都有效的化合物(hit)往往也有嚴重的副作用。所以，對靶點(diǎn)的高度特異性識別左右著(zhù)藥物研發(fā)的進(jìn)程。

    一個(gè)藥物靶點(diǎn)通常是蛋白、多肽或者核酸，該靶點(diǎn)的活性可以被藥物--小分子SMOL，或抗體/重組蛋白等大分子BIOL--修飾而發(fā)生改變。2006年針對所有申報成功的醫療藥物，科學(xué)家對324個(gè)藥物靶點(diǎn)的總數達成共識。采用生物信息學(xué)的手段，Bakheet和Doig從3573個(gè)非靶點(diǎn)分子中篩選出了668個(gè)具備靶點(diǎn)性質(zhì)、可能成為新靶點(diǎn)的蛋白。雖然目前絕大多數的藥物發(fā)現中的靶點(diǎn)都是蛋白，核酸靶點(diǎn)將會(huì )越來(lái)越重要。

藥物靶點(diǎn)

小分子藥物靶點(diǎn)

    SMOL藥物靶點(diǎn)主要為蛋白類(lèi):酶、胞外/核受體、離子通道、轉運體等。目前已經(jīng)應用DrugBank數據庫對藥物靶點(diǎn)家族的增長(cháng)進(jìn)行了分析。該數據庫被認為是藥物和藥物靶點(diǎn)信息最重要的來(lái)源之一。Rask Andersen等人分析了2242組藥物-靶點(diǎn)相互作用，發(fā)現了人基因組中有435個(gè)效應介導的藥物靶點(diǎn)，可以被989個(gè)不同的藥物所修飾。所有藥物靶點(diǎn)中，193個(gè)為受體蛋白，占比44%。其中GPCR是降壓藥物和抗過(guò)敏藥物常用靶點(diǎn)，占所有藥物靶點(diǎn)的比例為36%。

    除去已經(jīng)建立的藥物靶點(diǎn)類(lèi)型，新的技術(shù)手段也應用到原本無(wú)法成藥的靶點(diǎn)上，如蛋白-蛋白相互作用。Moellering等人研究表明直接與SAHM1的結合可以阻止活化的NOTCH-癌蛋白復合物的形成。近來(lái)有報道成功地使用競爭性抑制劑的方法，抑制了組蛋白和BRD蛋白的相互作用，把BRD4融合的癌蛋白從染色質(zhì)上解離下來(lái)，進(jìn)而達到控制腫瘤生長(cháng)或調解炎癥進(jìn)程的目的。也有前沿化學(xué)技術(shù)開(kāi)發(fā)出小分子化合物活化酶活性的新機制。未來(lái)，新技術(shù)手段還會(huì )不斷拓展成藥性的空間，新的小分子藥物靶點(diǎn)還會(huì )發(fā)展出來(lái)。

生物藥靶點(diǎn)

    由于抗體或重組蛋白類(lèi)藥物無(wú)法進(jìn)入細胞，胞外蛋白和細胞表面受體是大分子藥物的合適靶點(diǎn)。大多數開(kāi)發(fā)的抗體藥物都是針對癌癥和炎癥類(lèi)疾病的。ADCs屬于新生物藥發(fā)展的互補策略。如基因泰克的曲妥珠單抗-美坦辛(T-DM1)，就結合了單抗藥物和微管抑制劑的優(yōu)勢，目前已經(jīng)進(jìn)入多臨床實(shí)驗。ADC策略中，靶點(diǎn)不需要具備修飾影響細胞的功能，因為細胞毒試劑會(huì )殺傷細胞，而抗體把細胞毒試劑定位到表達抗原的病理組織。

靶點(diǎn)評估

    下圖詳細描述了拜爾醫療的靶點(diǎn)評估過(guò)程。新藥物靶點(diǎn)成功確立之后，需要進(jìn)行詳細的分子靶點(diǎn)評估:根據疾病假設設計實(shí)驗研究藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、分子成藥性的理論分析以及潛在靶點(diǎn)相關(guān)biomarkers的預判。

靶點(diǎn)評估流程

靶點(diǎn)確立

    靶點(diǎn)評估的第一步。新靶點(diǎn)的最大來(lái)源是相關(guān)文獻，因為全世界無(wú)數的科學(xué)家都在尋找新的分子通路以及基因和蛋白的新功能。文獻之外，最有價(jià)值的參考是分析目標組織或者比較正常組織與疾病組織中RNA和/或蛋白的表達。當綜合各信號通路分析、強大的整合數據，這些表達數據能夠提供比RNA或蛋白正常調控水平下更多的潛在靶點(diǎn)的信息。就蛋白質(zhì)組學(xué)而言，基于活性的蛋白圖譜(ABPP)可以比較出疾病和正常組織中酶活力水平的不同，從而確立靶點(diǎn)，進(jìn)而大大拓寬了靶點(diǎn)確立范圍。還有一種新藥物靶點(diǎn)信息的來(lái)源基于敲除小鼠基因改變和表型變化、體細胞突變、基因融合以及拷貝數變化等等，這些信息來(lái)源更適用于癌癥靶點(diǎn)。

靶點(diǎn)確立策略

    如果針對靶點(diǎn)的藥物是抑制劑或激活劑，功能基因組學(xué)結合表型篩選更有優(yōu)勢，因為在細胞模型體系中建立靶點(diǎn)，再進(jìn)行挑選/改造表現出疾病模型的過(guò)程更便捷。細胞模型中，干擾基因表達(如siRNA或shRNA，過(guò)表達cDNA，或者使用小分子抑制基因功能)和合適的表型讀取系統聯(lián)合使用非常強大。眾多例子中，高通量RNA干擾篩選技術(shù)已經(jīng)成功地應用于靶點(diǎn)確認?；衔锘蚪M學(xué)方法通常不夠直接，因為表型篩選之后還需要靶點(diǎn)解碼。參考文獻[21,22,24,-28]對支持藥物靶點(diǎn)確認的復雜的數據庫有更為詳細的描述。在拜耳醫療，我們把公開(kāi)的以及Phylosopher數據庫關(guān)于靶點(diǎn)的全部信息整合在一起，所有拜耳的科學(xué)家可以共享。靶點(diǎn)確認時(shí)，與整合后數據互補的信息被優(yōu)先參考。不過(guò)，當采用公開(kāi)數據時(shí)，關(guān)鍵結果會(huì )在內部被重復，因為我們發(fā)現僅有30%報道的體內和體外實(shí)驗結果可被重復。

    下圖列出了成功確立靶點(diǎn)的三個(gè)關(guān)鍵要素:對疾病的深入理解、關(guān)于分子機制的知識以及預測模型和技術(shù)上的支持。對疾病了解得越多，預測模型的支持性越好。我們認為，深入理解病理學(xué)和引發(fā)疾病的分子機制，應用相關(guān)靶點(diǎn)確立和驗證技術(shù)是有前景藥物靶點(diǎn)的確立的基礎。

靶點(diǎn)確立三要素

靶點(diǎn)驗證

    藥物靶點(diǎn)必須按照既定的作用方式通過(guò)實(shí)驗加以驗證。這里的數據與臨床起效的可能性直接相關(guān)(如重要人源細胞和組織實(shí)驗)。這類(lèi)功能性實(shí)驗包括基因下調、基因敲除，如果有SMOL化合物庫或者工具抗體的話(huà)，還可以使用這些特定的工具。體外細胞機制研究可被用來(lái)揭示靶點(diǎn)的調控性質(zhì)以及其所在的信號通路。最后，依據疾病種類(lèi)的不同，還可以使用合適的動(dòng)物模型來(lái)評估靶點(diǎn)和疾病的相關(guān)性。如果小鼠具有與人類(lèi)同源的功能基因，而合適的疾病模型也存在的話(huà)，也可以使用基因敲除小鼠或者轉基因小鼠進(jìn)行靶點(diǎn)驗證。然而，總的來(lái)說(shuō)，經(jīng)過(guò)驗證的靶點(diǎn)在進(jìn)行人體驗證時(shí)也不是沒(méi)有風(fēng)險的。因為一些模型對于人體內情況有高度預測性，而另外一些則有很大的偏差。而且，有些疾病是高級靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物固有的，而絕大多數的動(dòng)物實(shí)驗都使用老鼠做實(shí)驗。因此，不是所有風(fēng)險在早期藥物發(fā)現過(guò)程中都能夠被預測。

    把上述考慮應用到真正的藥物發(fā)現實(shí)際中來(lái)，IL-2誘導的酪氨酸激酶(Itk)可以說(shuō)是炎癥性皮膚病治療領(lǐng)域的新靶點(diǎn)。Itk在病癥組織中特異性表達，主要存在于T細胞，且在皮炎病人受損皮膚中表達升高。采用RNA沉默策略可進(jìn)行靶點(diǎn)驗證，體內實(shí)驗(Itk敲除小鼠模型)同樣可行。另一方面，證實(shí)該激酶在疾病模型中作用的SMOL抑制劑也已經(jīng)得到確認。

成藥性評估

    目前蛋白靶點(diǎn)的成藥性評估方法一般依據蛋白序列相關(guān)性質(zhì)和蛋白的3D結構，文獻[24][33]中有描述。已知3D結構的藥物靶點(diǎn)可以在潛在藥物靶點(diǎn)數據庫中找到，目前該數據庫涵蓋了1207條目、841中已知/潛在藥物靶點(diǎn)，結構信息來(lái)自PDB(Protein Data Bank)。對于藥物靶點(diǎn)評估來(lái)說(shuō)，知道3D結構具有巨大優(yōu)勢，因為可以使用結構成藥性搜索引擎(EMBL-EBI)來(lái)預測是否具有SMOLs結合位點(diǎn)。

    對SMOL結合靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，除了成藥性預測之外，還要分析靶點(diǎn)的催化和/或功能因素，還要分析靶點(diǎn)的組織選擇性以及具有類(lèi)似結合位點(diǎn)的其他蛋白?？紤]到蛋白的3D結構，各種算法被開(kāi)發(fā)出來(lái)用來(lái)評估配體設計所需的蛋白結合位點(diǎn)(參考文獻[35])。

可驗證性評估

    為后續篩選先導化合物需要，建立能夠確認靶點(diǎn)結合能力和功能的生化和/或細胞學(xué)實(shí)驗十分必要，該過(guò)程我們稱(chēng)之為藥物靶點(diǎn)的“assayablility”。是否能建立起有意義的方法，取決于靶點(diǎn)類(lèi)型和關(guān)于靶點(diǎn)的信息。因為很多GPCRs的活性可以通過(guò)檢測第二信使水平的方式來(lái)監測，所以一個(gè)能夠檢測下游產(chǎn)物的GPCR的可驗證預期也不錯，而無(wú)法檢測下游產(chǎn)物的GPCR，盡管成藥性毋庸置疑，但是可驗證性就比較低了。在這種情況下，就需要提供合乎藥理學(xué)相關(guān)實(shí)驗規范的功能性研究方案了。

適應癥評估

    考察藥物靶點(diǎn)還有一個(gè)重要的方面就是起適用的臨床癥狀。拜耳有一個(gè)抗腫瘤藥物--激酶抑制劑sorafenib索拉菲尼(Nexavar/多吉美)，其成功至少部分得益于它可以抑制多個(gè)激酶活性(包括絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf和ERK通路)的性質(zhì)。雖然已有文獻數據證實(shí)Raf/MEK/ERK1/2活性與心肌肥大的相關(guān)性，而心肌肥大是心律失常、心臟病和猝死等病癥的危險信號。不過(guò)，心肌肥大是心臟病(心肌梗死或持續的血壓升高)發(fā)展過(guò)程中早期的適應不良癥狀。使用激酶抑制劑預防心肌肥大需要在治療早期即開(kāi)始，并很有可能持續一生以防止疾病進(jìn)展。

    很顯然，從安全性和順應性角度考慮，用激酶抑制劑預防疾病所面臨的挑戰遠比用來(lái)治療威脅生命的癌癥要大得多。出于同樣的考慮，PubMed使用關(guān)鍵字“激酶&抑制劑&心血管&毒性”進(jìn)行文章搜索，找到了200篇文獻(截止2011年6月)提及激酶抑制劑作為抗癌藥物在臨床上最大的副作用即心臟毒性。因此，有7個(gè)FDA批準的激酶抑制劑收到了FDA考慮可能的心臟毒性的警告。信號通路中多個(gè)激酶活性可能會(huì )導致心肌肥大，但它們也是維持正常細胞功能的重要組分，而另一方面抗癌的小分子激酶抑制劑的靶點(diǎn)特異性不強，這兩點(diǎn)或許可以解釋該類(lèi)型藥物的副作用。因為激酶中的ATP結合位點(diǎn)非常保守，即使使用復雜的結構生物學(xué)工具也很難開(kāi)發(fā)出高特異性的激酶抑制劑。如激酶抑制劑表現出來(lái)的SMOL藥物的靶點(diǎn)特異性不高的問(wèn)題，提示我們，BIOL藥物--無(wú)論是單抗、重組蛋白或者反義核酸和RNA干擾都有更好的特異性--會(huì )是更有吸引力的選擇。不過(guò)，BIOL藥物都有無(wú)法口服的缺點(diǎn)，在某些適應癥中會(huì )是大問(wèn)題。最后，BIOL藥物的成本比SMOL高很多，在需要長(cháng)時(shí)間治療才能獲得臨床受益的情況下，成本也會(huì )是一個(gè)難以逾越的障礙。

    綜上，更多的醫療情況需要特異性的治療方案，而且，基于目前對疾病的理解，是采用多靶點(diǎn)策略還是選擇一個(gè)藥物一個(gè)靶點(diǎn)的方案，還需要仔細評估。

臨床和商業(yè)需求

    臨床的高度需求(無(wú)藥可用或者現有治療手段在療效和/或安全性上極大受限)和可預期的市場(chǎng)是還需要考慮的重要因素。

    一個(gè)藥物靶點(diǎn)的醫療潛力在它被發(fā)現的初期通常并不顯現。一個(gè)有名的例子是膽固醇合成通路的限速酶，HMG-CoA還原酶，該靶點(diǎn)在醫藥產(chǎn)業(yè)的銷(xiāo)售額是目前已知靶點(diǎn)銷(xiāo)售額之冠，但在研發(fā)初期，該靶點(diǎn)的第一個(gè)抑制劑“compactin”卻沒(méi)有起到降低大鼠膽固醇的作用，因為它引發(fā)了大鼠肝臟大量代償性生成HMG-CoA還原酶，很多研究者因此誤入歧途。從抑制HMG-CoA還原酶降低膽固醇的概念提出，到最終為臨床所證實(shí)，研究者花費了20年的時(shí)間。有時(shí)候，靶點(diǎn)修飾過(guò)程中“失敗越早花錢(qián)越少”，在靶點(diǎn)確認早期階段，最好就通過(guò)表型學(xué)體外實(shí)驗或最晚在體內實(shí)驗時(shí)就看到藥物的療效。

    即使一個(gè)靶點(diǎn)已經(jīng)確認了適應癥，研究其在其他適應癥領(lǐng)域中的作用并擴大其醫療應用還是很有必要的，也是第一張圖中common mechanism potential所指的內容。如果藥物在開(kāi)發(fā)晚期遇到巨大困難，還可以選擇其他的適應癥進(jìn)行研發(fā)。

知識產(chǎn)權

    如文獻[43/44]所述，藥企對價(jià)值鏈的貢獻在于最終成藥的小分子化合物(或BIOL)的專(zhuān)利而非靶點(diǎn)本身。理想但通常做不到的是兩者都保護起來(lái):專(zhuān)利保護的化合物(BIOL或SMOL)和專(zhuān)利保護的對治療特定疾病的靶點(diǎn)修飾物的使用。

    早期的FTO分析保證了特定的研究，如靶點(diǎn)修飾物的研發(fā)確認等，在不侵犯他人知識產(chǎn)品的情況下得以進(jìn)行。

新的靶點(diǎn)提供了這樣的機會(huì )--如果化學(xué)空間允許--為可以和靶點(diǎn)結合的SMOL化合物申請專(zhuān)利，從而獲得知識產(chǎn)權保護。而只有當公司獲得靶點(diǎn)修飾物的特許經(jīng)營(yíng)權，并收取到他們?yōu)槭惺鬯幬锔冻雠Φ膶?zhuān)利使用費，投資才算獲得完全的回報。對于化合物和/或抗體藥物都是類(lèi)似的情況:如果我們沒(méi)有專(zhuān)利保護的SMOL或BIOL，我們就沒(méi)有辦法應對競爭者，保護自身的利益。

    一般來(lái)說(shuō)，因為很多靶點(diǎn)最初都是研究文獻報道出來(lái)的，對一個(gè)給定的靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，它的確認程度和競爭度是直接相關(guān)的。一些公司不喜歡在選擇靶點(diǎn)時(shí)冒險而更樂(lè )于接受較大的競爭，其他一些公司卻愿意冒險選擇那些稍有競爭的靶點(diǎn)，以期研發(fā)出一類(lèi)藥。

潛在副作用的早期評估

    由于靶點(diǎn)的多效性，同一靶點(diǎn)在不同組織中功能可能不同，或在不同的生長(cháng)發(fā)育階段表現出不同的功能。所以，檢測靶點(diǎn)在人體組織中的表達水平會(huì )很有幫助。盡管有例外，一般認為靶點(diǎn)表達范圍越廣，針對該靶點(diǎn)的藥物的副作用就越大，因為藥物是作用于整個(gè)人體系統的。評估潛在靶點(diǎn)相關(guān)副作用的另外一個(gè)參考信息是，靶點(diǎn)在疾病組織和正常組織之間的表達差異。舉例來(lái)說(shuō)，用于治療胃返流疾病的質(zhì)子泵抑制劑就有很高的劑量接受度，因為其分子靶標胃H+/K+ ATP酶幾乎只存在于胃粘膜組織。這些描述表癥的重要性因個(gè)體指癥不同而不同。很顯然，威脅生命的癌癥疾病對靶點(diǎn)相關(guān)副作用的忍受度遠遠高于不那么危險的疾病。

    靶點(diǎn)敲除小鼠和人體靶點(diǎn)基因缺陷可以為靶點(diǎn)相關(guān)副作用提供更多提示。例如，用來(lái)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的線(xiàn)粒體酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)在小鼠實(shí)驗中發(fā)現了致畸性。應用新的外顯子測序技術(shù)發(fā)現，該基因突變是米勒綜合征--一種經(jīng)典遺傳病，表現為面不和肢體畸形--的罪魁禍首?？梢?jiàn)，對人基因疾病相關(guān)數據的分析有助于靶點(diǎn)相關(guān)副作用的早期發(fā)現。

    在Jackson實(shí)驗室的數據庫中可以容易地找到已知的表型。為避免純合敲除小鼠的胚胎致死性，也可以考慮限制性的和/或誘導型敲除小鼠。為評價(jià)突變型小鼠的表型，German Mouse Clinic(GMC)已經(jīng)建立起Helmholtz Zentrum München表型平臺，對科研團體開(kāi)發(fā)權限。對于那些作用很強或者不可逆抑制的藥物，敲除小鼠的表型學(xué)研究對于評估靶點(diǎn)相關(guān)的副作用很有幫助。

    當已知靶點(diǎn)考慮其他適應癥時(shí)，已有臨床數據的詳細研究會(huì )很有幫助。醫療靶點(diǎn)數據庫(TTD)已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)提供了很多醫療靶點(diǎn)和相應藥物的信息。

從實(shí)驗室到臨床以及其他

    靶點(diǎn)驗證的主要不足在于針對特定疾病的靶點(diǎn)的有效性只能通過(guò)臨床試驗來(lái)判斷。如上所述，2008至2010，僅有18%的新藥或藥物新適應癥的II期臨床實(shí)驗取得成功，而失敗案例中超過(guò)50%都是因為藥效不足。從這一角度來(lái)看，早期需要考慮驗證作用模式的mechanistic biomarkers作為靶點(diǎn)驗證的重要關(guān)切:

    如果mechanistic biomarker顯示藥物不足以抑制靶點(diǎn)，最好還是尋找更為合適的先導結構。不過(guò)，如果mechanistic biomarker證實(shí)藥物對靶點(diǎn)/通路有很明顯的調節作用，但是臨床受益卻不顯著(zhù)，就要考察該靶點(diǎn)/通路是否有效了。一個(gè)典型的案例是Mechanistic biomarker應用于判斷血管緊張素II受體拮抗劑用于高血壓治療的開(kāi)發(fā):I期臨床實(shí)驗中，在健康受試者身上沒(méi)有發(fā)現血壓降低效應，但是卻檢測到了血漿腎素的代償性增加，這說(shuō)明該通路在人體內仍然是有效應的。那么，II期臨床發(fā)現該化合物因為靶點(diǎn)在人體內無(wú)效而導致達不到預期臨床目標的風(fēng)險就大大降低了。所以，我們建議盡早使用mechanistic biomarker驗證靶點(diǎn)，最好在臨床前動(dòng)物實(shí)驗中就使用。更多biomarker信息見(jiàn)文獻[50]。

    所有體內靶點(diǎn)驗證的方法，只要可能，都要涵蓋已有的工具化合物或者已經(jīng)建立的藥物處方。例如，一個(gè)抗腫瘤的新藥靶點(diǎn)，不僅需要驗證其對轉基因/敲除小鼠腫瘤重量的效應，還要評估不進(jìn)行藥物處理時(shí)該效應是否還在。這是臨床上靶點(diǎn)調節劑面臨的一個(gè)情況。

總結

    本文從拜耳醫療從業(yè)科學(xué)家的角度講述了靶點(diǎn)選擇標準、靶點(diǎn)驗證方法的關(guān)鍵點(diǎn)。不過(guò)，就不同的小型、中型和大型公司而言，驗證、臨床、未被滿(mǎn)足的需求、競爭和知識產(chǎn)權等方面在靶點(diǎn)選擇的占比會(huì )差異很大。

    我們相信一個(gè)全面的靶點(diǎn)驗證會(huì )大大降低藥物研發(fā)后期的失敗率。從這個(gè)角度來(lái)看，如果最初的疾病前體無(wú)效，針對該靶點(diǎn)的SMOL或BIOL再好也是沒(méi)有意義的。